胡迪醫學 Hudi Medical Science

胡迪醫學

癌癥創新療法---抗癌病毒

原創 胡迪醫學 健瑞寶 / 瀏覽量:2073 / 發布時間:2018-05-24
攻克癌癥,是全球科學家和臨床醫生最大的夢想。到目前為止,沒有一種方法,可以像抗生素治療細菌性腹瀉那樣簡單。

不用悲觀,科學家正在研制創新的方法,在不久的將來,讓癌癥治療變得非常簡單。


我們先看一段58日在美國《科學》網站上發布的一段視頻。牛鸝鳥,是世界上公認的最不要臉“吃白食的鳥”,他們把蛋生在毫無戒心的黃鶯鳥巢里,自己不孵化也不喂養小孩,黃鶯將牛鸝的小孩撫養長大。

科學家最近才搞明白牛鸝鳥的蛋殼為什么那么厚,以前認為這是防止“代孕媽媽”會用堅硬的喙將蛋殼啄破??茖W家攝取了牛鸝鳥下蛋的視頻,然后做了很多實驗,證實牛鸝鳥下蛋時,蛋從6厘米高的位置落下,會砸破黃鶯鳥蛋,而自己完好無損。牛鸝蛋防撞破能力比黃鶯蛋強10倍以上。在野外,牛鸝鳥生這些致命的、厚殼的鳥蛋,巧妙地將潛在的食物競爭者扼殺在孵化前。


這段視頻和我們今天介紹的抗癌病毒,殺滅癌細胞,有類似的原理??拱┎《炯捌湔T導的免疫療法,是當今癌癥免疫療法的一種創新方法,具有潛在和明顯的臨床應用價值和商業價值。


免疫療法,是利用人體免疫系統攻擊和殺滅腫瘤細胞,是腫瘤治療方法家族中,一種具有光明前景的方法。免疫療法的方法有很多,其中一種療法,稱為“Oncolytic Immunotherapy,就是依靠抗癌病毒,英文名為Oncolytic Virus Cancer-killing Virus,中文為殺腫瘤病毒,或溶瘤病毒,讓腫瘤細胞裂解的免疫療法,或者讓腫瘤細胞溶解的免疫療法。


通過基因工程手段,設計出來的抗癌病毒,已經敲除了病毒原有的一些有害特性,不再傷害正常人體細胞,但是能夠感染腫瘤細胞。病毒體積非常小,比人體細胞或癌細胞要小幾十倍到100倍。這種病毒進入人體后,能夠找到特定的腫瘤細胞,并且進入腫瘤細胞內,這種行為非常精準,這個過程稱之為病毒感染腫瘤細胞。病毒在腫瘤細胞內,利用腫瘤細胞內的營養物質和遺傳物質,進行復制繁殖,最后將癌細胞裂解,因而殺滅癌細胞。就像牛鸝鳥蛋霸占了黃鶯鳥巢,殺滅了黃鶯鳥的后代,還讓黃鶯孵化培育一窩牛鸝小鳥。(具體原理見下面的示意圖)



腫瘤細胞裂解時,細胞內大量已經成熟的抗癌病毒,被釋放出來,因此,可以進一步感染殺滅更多的腫瘤細胞。病毒復制繁殖速度非???,因此不需要太多時間,大量的癌細胞被殺滅,包括腫塊中和已經轉移出去的腫瘤細胞。因此腫塊生長和轉移,被很快地遏制而消退。


這種病毒,除了直接殺滅腫瘤細胞之外,還有一個重要的特點,能夠刺激免疫系統,讓免疫細胞在全身尋找并殺滅腫瘤細胞。


所有的溶瘤病毒,都有直接殺滅腫瘤細胞的能力,但是,病毒進入人體后,很快被人體內的免疫細胞識別。一種免疫細胞,我們通常叫著T細胞(T-Cell),就如警察,通過比對身份標識,能很快識別外來的病毒,并馬上激活免疫系統,病毒還在感染腫瘤細胞內復制繁殖時,免疫細胞就能很快認出并殺滅抗癌病毒感染的腫瘤細胞。


免疫系統,在抗癌病毒在體內廣泛傳播之前,殺滅了病毒感染的細胞,也就同時消滅了抗癌病毒。沒有了抗癌病毒,就無法進一步殺滅腫瘤細胞,導致抗癌治療失敗。這是抗癌病毒療法的最大障礙。


令人可喜的是,有些公司宣布,他們發明了一些專利技術,攻克了抗癌病毒療法的壁壘,能夠讓抗癌病毒躲避T細胞的追殺,這樣能夠讓抗癌病毒在體內復制繁殖更多,傳播更遠,殺死更多腫瘤細胞。(具體原理,見下面的示意圖)



抗癌病毒,除了單獨使用之外,還可以和其他創新免疫療法聯合作用,比如Checkpoint Inhibitor免疫檢查點抑制劑,能增強抗癌治療效果。


使用免疫檢查點抑制劑,能夠揭開腫瘤細胞偽裝成正常細胞躲避免疫攻擊的面紗,能提高免疫系統對腫瘤的殺滅反應性。雖然檢查點抑制劑顯示出很大的希望,但新的臨床數據表明,它們只在10%-20%的患者中表現出良好的抗癌效果,也許與患者在治療前T細胞已浸入腫瘤組織中有關。


抗癌病毒有可能顯著改善患者對免疫檢查點抑制劑低反應性,因為腫瘤細胞被抗癌病毒裂解后,釋放出很多癌特異性物質,這能誘導T細胞滲透到腫瘤中。一旦T細胞滲透到腫瘤組織中,免疫檢查點抑制劑讓腫瘤細胞更容易被識別并遭到免疫滅殺反應。


然而,大多數抗癌病毒在實現其目標方面面臨著巨大的障礙:免疫檢查點抑制劑增強了T細胞抗病毒的活性,加快了清除抗癌病毒的速度。


有公司報道,他們發明了一種叫著T隱形病毒(T-Stealth virus)的抗癌病毒,能夠躲避抗病毒T細胞攻擊,同時可以緩解T隱形病毒和免疫檢查點抑制劑之間的對抗關系。這使得T隱形病毒可以和檢查點抑制劑同時使用,這種協同能最大化臨床效用。(具體原理見下面示意圖)



58日《Nature》雜志557期(doi: 10.1038/d41586-018-05104-1)發布消息,“抗癌病毒療法有望成功,吸引10億美元的投資”。盡管抗癌病毒免疫療法還沒有被證實是一種可靠的療法,但是嗅覺靈敏的資本,已經直奔而去了,預示著這種療法受到密切的關注。


今年4月在英國牛津,300多人參加了國際抗癌病毒大會,但是同樣的會議,在2000年,只有60人參加。


2015年,美國食品藥品管理局FDA批準了一種改良皰疹病毒療法(Imlygic療法),用于治療幾種類型的惡性黑色素瘤。這是人類第一個獲得行政批準的抗癌病毒。因此,抗癌病毒市場,從此風風火火地活躍起來了。


愈來愈多動物實驗證據表明,與另外一個呼聲很高、能增強免疫反應的檢查點抑制劑療法相比,抗癌病毒顯然效果更好。這兩種免疫療法交集在一起,確實給抗癌病毒領域添加了很多“刺激性調料”,因為Checkpoint抑制劑療法,對于我們每一人來說,已經顛覆了很多看法。


抗癌病毒療法的障礙,就是怎樣讓溶瘤病毒躲避免疫系統,就好比怎樣給病毒一個強大的盔甲,同時讓病毒更加安全,抗癌更有效,并且能夠卓有成效地通過臨床試驗嚴酷考驗。


目前只有一點點比較令人可喜、成功的臨床試驗結果,但是,在一些關鍵的臨床試驗中,即使是Imlygic,也沒有顯示出患者存活率顯著提高。


不過,我們還是要堅持謹慎的樂觀,在FDA批準Imlygic療法期間,Checkpoint抑制劑抗癌療法在黑色素瘤和肺癌等一些癌癥治療中,正顯示出成功的希望,抑制劑對一部分人,能讓腫瘤消退好多年。


在老鼠試驗中,抗癌病毒和Checkpoint抑制劑聯合使用可以提高有效治療的可能性。在一個小樣本臨床試驗中,21個患有進展期惡性黑色素瘤病人,Imlygic和一種Checkpoint抑制劑,派姆單抗Pembrolizumab,聯合使用,62%的病人腫瘤顯著縮小,33%病例腫瘤完全消除。


檢查點抑制劑和其他療法聯合,有的臨床試驗獲得了協同抗癌效果,有的失敗了。同樣結果也會發生在和抗癌病毒聯合使用上。


檢查點抑制劑靶向一種特定的蛋白質,然而,抗癌病毒能喚起一種廣泛的免疫反應,并且采用很多不同的方式靶向腫瘤細胞,這給抗癌病毒提供了廣闊的臨床應用前景。


信息來源:

https://www.nature.com/articles/d41586-018-05104-1

http://blog.dana-farber.org/insight/2015/09/what-is-a-checkpoint-inhibitor/

http://www.abcam.com/cancer/cancer-immunotherapy-and-the-pd1pdl1-pathway
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